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⑴ CAR-T細胞療法的研究歷史

CAR-T細胞療法並不是一夜之間就出現的，而是經歷了長期的研究和開發。
20世紀80年代晚期，以色列魏茨曼科學研究學院的化學家兼免疫學家齊利格-伊薩哈(Zelig Eshhar)開發了第一種CAR-T細胞。
1990年，伊薩哈休了一個年假，來到美國國立衛生研究院(NIH)，與斯蒂芬-羅森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人體黑素瘤的嵌合抗原受體。伊薩哈和羅森伯格一種模塊設計的方式構建了CAR-T細胞，包括一種細胞外的特異性靶向癌細胞的抗體，後來增加了一種能加強CAR-T細胞活動的胞內共刺激信號域，使T細胞能更快地增殖並殺死癌細胞。基於這項工作，學術界和制葯業的研究者開始針對模塊設計中的每一個部分進行了開發和改進。
Juno公司目前正在加緊開發兩種第二代CAR技術，希望在未來能加強或抑制T細胞的活動，以防副作用的發生。新的所謂「裝甲」嵌合抗原受體能夠通過與一種信號蛋白——如IL-12——協同作用，對抑制腫瘤的微環境起到削弱作用。IL-12蛋白能夠刺激T細胞的活動。Juno公司相信「裝甲CAR」技術將會在固體瘤的治療中發揮重要作用，在這類癌症的治療中，腫瘤微環境和較強的免疫抑制機制會導致抗腫瘤反應變得更加棘手。
與Juno公司一樣，位於休斯敦的Bellicum Pharmaceuticals也在開發更為精細的下一代CAR-T細胞治療技術。為了更好地控制CAR-T細胞引起的抗原活動，該公司將兩個共刺激信號域與抗原識別域分離，移到一個分離的分子開關上，從而可以用小分子葯物rimicid進行控制。這些T細胞被稱為GoCAR-Ts，只有暴露在兩種癌細胞和這種小分子葯物的情況下才能被完全激活。